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針對糖尿病患者，一款無針胰島素貼片，能讓患者告別打針。類似的透皮貼劑，還能治療阿爾茨海默病、抑郁癥等精神疾病，關節風濕類和心血管等慢病。透皮給藥(TDDS：Trans-DermalDeliverySystems)作為繼口服、注射之外的第三種用藥方式，是指通過皮膚，利用藥物性質和物理化學方法，促使藥物以一定的速率透過皮膚、進入人體產生局部或全身治療作用，目前有化學促滲劑、電穿孔、微針、離子導入、超聲促滲、激光促滲和熱穿孔等技術。“雖然已經掌握了微針技術，但是一直沒有應用于產品，個中原因，例如注冊、成本、應用場景等問題。”凱聯醫療創始人黃孝民研究透皮給藥技術9年，至今未能有微針類醫療產品落地，最終上市的產品采用的是泵療法藥物輸注系統。一面是透皮制劑的醫療應用正在往精神類、神經類疾病方向發展，一面是微針技術逐漸被醫美行業接受。2020年1月11日，一名年輕藝術家在朋友圈表明想進入微針行業的意愿，也透露出微針已成為愛美人士推崇的美容療法。技術研發挑戰透皮制劑技術早在上世紀70年代就已經產生，但是發展多年，進程緩慢。也因為在中國市場幾近空白，透皮制劑被認為是藍海市場。“不同于傳統膏藥，現在的透皮吸收已經被用于從咳嗽哮喘到心血管疾病、老年癡呆到小兒多動癥的治療，近年還出現有疫苗透皮吸收。”和心諾泰董事長龍本威曾在接受采訪時表示。一名剛想布局納米微針透皮給藥的創業者視這種技術為一大熱點。未來吸入給藥和微針透皮給藥是重點，可以替代口服和注射，適合兒童老人和虛弱病人。目前已有的給藥途徑主要有口服、注射等。與給藥方式相對應的藥品，分為液體制劑、注射劑、輸液劑、片劑、栓劑、氣霧劑、緩釋及控釋制劑，各有優缺點，使用范圍和適用人群都有差別。其中，透皮技術的促滲材料、促滲技術的研發已成技術攻破的難點。例如有的宣傳無針的透皮制劑，在使用時仍會有出血點的現象。“主要是滲透壓不好解決，還有生物相容性，包括透皮藥物選擇也會受到限制。”北京一臻醫療管理咨詢有限公司董事長、創始人李琛表示，這個領域專業程度較高，需要有制藥背景的人才。一名不愿透露姓名的醫療行業技術評價人員認為對于特定病種或患者，透皮給藥方式可以考慮，不過還需要深入研究。雖然老人和小孩都是適合人群，但恰恰這兩個人群最脆弱，需要研究是否會造成其他影響。目前已知的透皮給藥的局限主要有三點：藥物起效慢，一般給藥后幾小時才能起效；很多藥物不能達到有效治療濃度；一些本身對皮膚有刺激性和過敏性的藥物不宜設計成透皮給藥制劑。在透皮技術的研發實踐中，藥效和患者依從性被提及較多，也突出了這種給藥方式依從性較好的特點。例如注射給藥的方式就會存在一種現象：相比每周注射2-3次、藥效較好的劑型，患者更傾向于選擇每月注射1次、藥效略差的那款藥物。除了給藥，透皮制劑還能進行動態的監測和診斷。TTSPharma公司推出的世界上第一個伴隨診斷（CDx）透皮貼片，能夠提供患者對靶向藥物治療的反應信息，以改善治療措施和方案，降低治療費用。誰來主導研發？作為藥械結合產品，透皮制劑該由藥企主導，還是由械企主導研發才更為科學呢？多名透皮制劑行業從業者向健康界表明，答案一定是藥企主導研發。“透皮制劑的研發生產由藥企來主導較為合適，因為藥企對藥品的媒介選擇、藥效評價和劑量調配更專業。”京東高級醫療產品經理童亞偉給出了三點理由。黃孝民告訴健康界，國外有家透皮制劑的械企，最初的定位就是輔助藥企進行透皮制劑的研發，這很關鍵。根據FDA數據顯示，上世紀末全球僅有幾十個新型制劑產品上市，截止2016年末，新型藥物制劑產品數量躍升至超過1400個，其中透皮貼劑數量近百個。每年源源不斷有新型給藥方式的產品出現，為患者提供更多選擇。強生旗下的ALZA，開發了多款透皮給藥產品，其中5款產品銷售額峰值超過1億美元，它還開發出了全球唯一一款銷售額峰值超過20億美元的藥物。日本最受歡迎的是巴布膏劑，每年消費量超過10億貼，代表企業有久光制藥和帝國制藥。中國市場仍以傳統貼膏為主，市場份額占有率最高的幾家企業分別為羚銳、云南白藥、奇正、天和等。除了傳統貼膏，健康界從國家藥監局官網上發現，國產透皮制劑有13條記錄，進口透皮制劑有21條記錄。在龍本威看來，透皮吸收領域市場競品加劇，除北京泰德產品外，第一三共及湖南九典也加入競爭行列。要盡快上市市場所需產品，讓工業生產和報批能夠跟得上發展。國內企業如納通生物、上海攬微、中科微針、大洲生物、北京泰德、和心諾泰藥業、湖南九典、綠葉制藥都活躍在透皮制劑領域。2016年綠葉制藥2.45億歐元收購Acino旗下透皮給藥業務；和心諾泰與創始人在日本的透皮給藥公司MDJ合作。目前來看，國外成熟玩家的主導者基本為藥企，也有一定比例的透皮制劑技術研發團隊，而國內透皮制劑的新入局者有較多械企。可以看出，國內大型藥企在自主研發透皮制劑的積極性似乎并不高。產業化困局2018年11月，國家統計局公布了《戰略性新興產業分類（2018）》，在生物醫學工程產業領域，透皮和粘膜給藥制劑新劑型工藝技術基礎研究被列入重點產品和服務。在市場規模上，ResearchandMarkets研報認為，制藥業增長、慢性病患者數量增加等都可能有助于透皮給藥市場的增長，預計到2024年底全球透皮給藥市場將達到73.58億美元（約495億元人民幣）。不過，龍本威曾表示，市場規模其實并不是很好測算。作為新興產業，同時也考慮到透皮制劑研發風險、產品審評和注冊時間周期較長等問題。很多企業處在長期觀望中。據藥事縱橫報道，在透皮貼市場進入瓶頸后的10年里，有的人則轉移了思路，改做其他劑型，比如這幾年比較火的新型劑型口腔膜，緩釋注射劑；也有的人則堅持走在透皮貼的道路上，開發黑科技的促滲技術，不過這些黑科技看似高大尚，但產業化遙遙無期，重磅產品更是可遇而不可求。不過，動脈網曾報道稱，透皮技術的創新，如微針或機械陣列納入透皮貼片，也讓這個市場在未來幾年變得有利可圖。由于微針產品研發進展相對緩慢，核心原因在于微針的制備工藝復雜且成本過高，短期內商業化難度較大，國內透皮制劑企業也在轉變思路，先實現醫美市場產品的產業化，再打開醫療市場或成為一種策略。在熙健掌上心電創始人王長津看來，透皮給藥方面，目前國內的速度明顯落后于國際廠家，這點從各國藥企處于各期臨床階段的透皮制劑的數量就不難看出來。但是，國內的研發和仿制能力不可低估。按照國家對創新藥管理，改變劑型和給藥方式，都可以作為新藥申報。截止2018年6月，我國二類新藥申報數量達73個。2.2類劑型改良新藥占主導地位（超過50%）。王長津同時表示，透皮給藥方式，可以作為一種對傳統藥企藥品的一種賦能來看待。曾有學者表示，空白的市場意味著機會，患者對于不同給藥方式產品的需求是確實存在的，缺少的是企業來供給這類產品。已生產的藥品，凡增加新的適應癥、改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍。但是仿制藥企通過給藥方式的創新來進行轉型，會有難度。“這需要具備科研及臨床試驗條件，能夠通過臨床試驗審查和倫理審查，能夠得到市場、醫生、患者的認可并應用。”童亞偉告訴健康界。這點得到了黃孝民的認同，因為劑型、規格的改良，整個流程會變長。“在審評方面，國外機構對透皮制劑等科技含量較高的醫療產品容忍度更高，國內則更為謹慎和穩妥。”有業內人士向健康界透露。“實際上，比拼的還是性價比，最便宜、最容易和藥品結合使用、能達到最好效果的就會市場。”王長津認為產品落地需要被更廣泛的接受。1990年投放美國市場、1999年進入中國市場的芬太尼透皮貼劑，曾于2004年上半年在美國市場遭遇過一次召回事件。盡管這款產品全球年銷售額曾突破10億美元，但在中國，受管理體制和患者用藥觀念限制，銷量并不大。這或許就成為2005年后，透皮制劑開始發展緩慢的轉折。先醫美后醫療？“現在資本、政策都有關注到透皮給藥系統，相關研究必然會持續向前推進，這些發展瓶頸都有望得到突破。并且除藥品外，像化妝品、醫美產品也都是透皮給藥系統大有作為的領域，整個市場潛力還是值得期待的。”龍本威曾在接受采訪時表示。例如微針（microneedle）的出現給生物大分子經皮給藥帶來了曙光。微針的類型可分為實心微針和空心微針兩大類。其中，空心微針陣列具有注射器與經皮給藥貼劑的雙重點，適用于液態和治療劑量要求更大的藥物，特別適合核酸類、多肽類、蛋白疫苗等生物技術藥物的給藥。王長津認為納米微針方式是最有前途的。因為其簡便易行且無創，只達到真皮層的上層。雖然傳統的各種促滲方法可以提高一定的透過率，但是距離想要達到“大分子小分子藥物都適用，且用量小吸收率高”的預期還相差很多。由于國內的先進技術是空白，很多項目都是跟隨國際腳步。黃孝民指出，由于醫美不需要考慮藥效問題，且國家對微針產品的批準和注冊比較寬松。這就出現了國內沒有注冊就在使用的，或者已在國外注冊，但未在國內上市的產品投入市場。這就回答了為什麼市面上存在微針技術是先進的，但是有效性和安全性卻達不到要求的疑惑。“給藥方式也成為美容儀類產品的噱頭，效果不好說，因為析出的東西是電解質、汗、油脂等物質，有些企業也會包裝成析出有毒物質。”藥劑師安先生不認同企業用高科技為噱頭來夸大產品宣傳。2020年1月3日，一款名為“國藥HGH生長因子抗衰凝膠”的產品因存在虛假夸大宣傳、涉嫌傳銷被相關媒體曝光，算是給市場敲響了警鐘。該產品的宣傳是：“無需打針、無需口服”，只需“外用涂抹”，10秒就可以“透皮吸收”、20秒就可以“進血液”、3分鐘就可以“轉化為能量”，每盒只要1500元。由此可見，面對醫療產品研發周期長、注冊上市難度大的現狀，像納通生物這類透皮制劑企業試圖通過先發展醫美產品再走向醫療行業的路徑，將會面臨更多挑戰。本文為健康界看健日報原創文章，更多深度好文請點擊：看健日報歡迎投遞醫療健康好文，錄用后稿酬豐厚，并優先在健康界全平臺推廣。賜稿請發至：zhangwenkang@hmkx.cn

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